RAK GRLIĆA MATERICE - KARCINOM CERVIKSA

 

  • U liječenju premalignih promjena na grliću materice (CIN1, CIN 2, CIN 3), LLETZ konizacija je potpuno istisnula klasičnu konizaciju hiurškim nožem
  • Slijedeći redovne godišnje kontrole, niti jedna žena ne bi smjela oboljeti od invazivnog stadija raka grlića materice

 Epidemiologija malignih bolesti cerviksa

 Geografska distribucija karcinoma cerviksa uterusa je različita, kao i njegova incidencija (učestalost) i prevalencij (broj novootkrivenih slučajeva). Prema posljednjim podacima najveća učestalost invazivnog karcinoma je u Brazilu gdje se godišnje otkrije 60 novooboljelih na 100000 žena. Najmanja učestalost je u Izraelu, sa 3 novooboljele bolesnice na 100000 žena. U Hrvatskoj karcinom cerviksa čini 33% svih invazivnih karcinoma ženskih genitalnih organa i po učestalosti je na trećem mjestu, iza karcinoma endometrija i jajnika. Godišnje se otkrije 365 novooboljelih ili 14,8/100000 žena. Kada se invazivnom karcinomu cerviksa dodaju neinvazivni i mikroinvazivni stadij, onda je on, nakon karcinoma dojke, drugi po učestalosti karcinom kod žena u svijetu.

 U razvijenom svijetu odnos cervikalnog prema korporalnom karcinomu (karcinomu tijela materce) je 1:1, ili je korporalni karcinom ispred cervikalnog. Na području Srbije do 1979. godine, rak grlića metrice bio je na prvom mjestu. Učestalost invazivnog raka se smanjuje, a karcinom in situ povećava za 2% godišnje. Godišnje u Srbiji oboli 2100-2200 žena, a umre 600-650 sa standarizovanom stopom mortaliteta preko 20 na 100000 stanovnika. Razloge različite učestalosti cevikalnog karcinoma treba tražiti u ekonomskoj snazi pojedinih država, ali i u različitim spolnim navikama kao i u uticaju religije na sveukupan život populacije.

 Uzrok nastanka karcinoma cerviksa je HPV infekcija, a  u literaturi se mogući dodatni faktori navode česta oštećenja i infekcije cervikalnog epitela (kokarcinogeni). Učestalost cervikalnog karcinoma je značajno (za 50%) smanjena posljednjih 40 godina, što je rezultat ranog otkrivanja (Papa bris) i prevencije (liječenje preinvazivnih promjena). I pored smanjenja učestalosti, u 1-2% žena starijih od 40 godina razviće se cervikalni karcinom.

 Prosječna dob pri postavljanju dijagnoze je 45-47 godina, ali se bolest može javiti i znatno ranije. Skvamozni (višeslojni pločasti) karcinom čini 75-85% svih karcinoma cerviksa, dok incidencija adenokarcinoma (žlezdanog karcinoma) cerviksa bilježi stalan porast posljednjih desetak godina i danas iznosi 15-25%. Sarkom i druga maligna oboljenja (sitnoćelijski karcinom, maligni melanom) cerviksa uterusa su izrazito rijetki i čine 0,5% svih malignih tumora cerviksa.

HPV i HSV infekcije cerviksa i njihova uloga u onkogenezi

 Epidemiološka zapažanja vezana za rak grlića zabilježena su još krajem XIX vijeka, kada je uočeno da se oboljenje češće javlja kod prostitutki, a rijetko kod monahinja i časnih sestara. Pojam karcinoma cerviksa kao spolno prenosive bolesti definitivno je ustanovio savremenom hipotezom zur Hausen 1977. godine. Hipoteza je bila zasnovana već poznatim otkrićima: Syreston i Barry su još 1935. godine uspjeli da eksperimentalno izazovu karcinom kože kunića pomoću HPV; Meisels i Fortin su 1976. godine otkrili histopatološke promjene koilocita (ćelija napadnuta HPV) u tkivu karcinoma cerviksa koje su bile identična promjenema nađenim kod kondilomatoznih lezija izazvanih sa HPV; već ranije pomenuta otkrića o seksualnoj prenosivosti potencijalnog infektivnog agensa su dodatno podupirala hipotezu. Predilekciona mjesta za infekciju ovim virusima su predjeli oštećenja epitela ili mjesta metaplazije na grliću materice. Klinički se pojavljuju kao condyloma acuminatum, zatim kao subklinički oblici asocijativnih bolesti sa HPV, tj. kao intraepitelne displazije. Subklinički oblici citološki se manifestiraju koilocitozom, kolposkopski slikama mozaika, a klinički oblici verifikacijom uzoraka tkiva histopatološkim pregledom.

 Danas je poznato preko 100 HPV tipova, dok se na na muškim i ženskim genitalijama može detektovati oko 22 HPV tipa različitog onkološkog potencijala. Dijele se u tri grupe:

  • I tipovi niskog onkogenog potencijala: 6 i 11, zatim 30, 34, 41, 42, 43, 44. Prisutni su u condyloma acuminatum, rjeđe u L SIL.
  • II tipovi umjerenog onkogenog potencijala: 31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 61. Prisutni su u intraepitelnim neoplazijama cerviksa, rjeđe u invazivnom karcinomu.
  • III tipovi visokog onkogenog potencijala: 16 i 18, zatim 45 i 56. Prisutni su u H SIL, invazivnom karcinomu i metastazama limfonoda u zdjelici.

 Zbirno, HPV je pozitivan kod: CIN I u 44-77%, CIN II u 69-91%, CIN III u 86-98% i kod invazivnog karcinoma u 67-98% slučajeva. Virus herpes simplex tip II se aktivira iz ganglija zdjeličnih organa pri padu imunih snaga organizma iz svoje latentne forme i izaziva kliničku manifestaciju. HSV (herpes simpleks virus) infekcije se povezuju sa rakom grlića materice, kao što je to već rečeno za HPV. Dakle, prema saznanjima kojima danas raspolažemo, možemo reći da je maligna bolest cerviksa i cijelog donjeg genitalnog trakta žene, infektivne prirode.

 Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN)

 CIN je najvećim dijelom spolno prenosiva bolest. Pojam je koji uključuje promjene poznate kao displazija i carcinoma in situ. U novije vrijeme se govori o intraepitelnim neoplazijama niskog rizika (CIN I odgovara L-SIL, Bethesda podjela) i intraepitelnim neoplazijama visokog stepena (CIN II i CIN III odgovara H-SIL, Bethesda podjela). Promjene se očituju kao leukoplakija, erozija, cervicitis ili nema makroskopskih promjena, iako je najsumnjivija leukoplakija. U 95% slučajeva promjena nastaje na granici preobrazbe višeslojnog pločastog i cilindričnog  epitela. Terapijske metode u liječenju premalignih lezija cerviksa su: krioterapija, hladna koagulacija, elektrokauterizacija, vaporizacija laserom i loop ekscizija.

In situ karcinom cerviksa (CIS)

 Carcinoma planocellulare in situ (CIS) je promjena na sluznici u čitavoj debljini, koja prelazi njene okvire, tj. ne probija bazalnu membranu, ali se može širiti po površini, odnosno po žlijezdama koje može u cjelini oblagati. I CIS najčešće započinje na “smjeni epitela”, promjenljive zapremine. Iako ne znamo tačno koji će CIN regredirati, a koji progredirati, znamo da CIS, prije ili kasnije, prelazi u invazivni karcinom, pa je LLETZ konizacija terapija izbora. Međutim, pri tome se valja držati određenog pravila, prema kome nakon citološke pretrage slijedi kolposkopija. Ako je kolposkopski nalaz pozitivan, slijedi biopsija i endocervikalna kiretaža, na čiji pozitivan nalaz slijedi LLETZ konizacija. Starosna dob (preko 40 godina) nije više važeći kriterij, niti indikacija za histerektomiju (odstranjenje materice), ako je jedini patološki nalaz na genitalnom traktu, H SIL cerviksa.

Mikroinvazivni karcinom cerviksa

  Mikroinvazivni karcinom cerviksa nastaje najčešće iz in situ karcinoma kojima prethode displazije. Rjeđe (oko 10% slučajeva) nastaje iz displazije preskačući fazu in situ karcinoma kada je tok fudroajantan (izrazito brz, eksplozivan)i tada se naziva sprey ili eksplozivni karcinom. Inače, proces je dugotrajan i traje između 5 i 15 godina.

  Ne postoji značajna razlika u recidivu bolesti ili preživljavanju među pacijenticama liječenim histerektomijom ili konizacijom i radikalnom histerektomijom. Za mlade žene koje žele očuvati fertilitet LLETZ konizacija je dovoljna. Međutim, u pacijentica sa limfovaskularnom invazijom i dubinom invazije u stromu 3,1-5 mm i horizontalnim širenjem do 7 mm, zahvaćenost zdjeličnim limfonoda se javlja u 4-6,6% slučajeva. U tom slučaju indicirana je radikalna histerektomija sa zdjeličnom limfadenektomijom. Kada postoje kontraindikacije hirurškom liječenju, primjenjuje se terapija zračenjm kojom se postiže identično petogodišnje preživljavanje.

INVAZIVNI KARCINOM CERVIKSA

Epidemiologija invazivnog karcinoma cerviksa

 U posljednje četiri decenije učestalost invazivnog pločastog karcinoma cerviksa je smanjena za 50%. Unazad 20 godina učestalost invazivnog raka cerviksa u SAD je 25-45% invazivnih maligmoma ženskih genitalija. Ukupna učestalost raka materice u SAD je 9% (četvrto mjesto), a u ostalom svijetu je oko 15% ; dok je istodobno smrtnost od raka materice 4% u odnosu na smrtnost od svih malignih bolesti. Smanjenje smrtnosti od raka materice treba prije svega zahvaliti ranoj detekciji i ranom otkrivanju ranijih sve češćih pretkliničkih stadija, kod kojih je terapija i najuspješnija.

 Prethodne epidemiološke studije navode veću incidenciju pločastog karcinoma u urbanim u odnosu na ruralne sredine, zatim češći je u grupama sa nižim socioekonomskim statusom, crnkinje češće oboljevaju od bjelkinja, udate u odnosu na neudate žene, te udovice i razvedene u odnosu na udate. Procenat oboljevanja je znatno veći u prostitutki. Povećanje incidencije CIN-a dovodi se u vezu sa spolnom aktivnošću, a incidencija je veća u žena koje su ranije počele sa spolnom aktivnošću, kao i u onih koje imaju više spolnih partnera ili imaju nestabilan bračni život ili su bile u odnosu sa rizičnim muškim partnerima.

 Razmišlja se i o karcinogenoj ulozi nuklearnog DNA spermija. Među ženama čiji su muževi oboljeli od karcinoma penisa značajno je više (8 puta više od očekivanog) imalo karcinom cerviksa. Uloga oralnih kontraceptiva kao i pušenje, ostaje kontraverzno. Broj koitusa, menstrualni ciklus, broj trudnoća i cirkumcizija muškaraca ne čine signifikantno rizične faktore. Uloga HPV i HSV infekcija je prije spomenuta.

Liječenje i prognoza

 U mlađih bolesnica sa mikroinvazivnim karcinomom stadija Ia1 dovoljno je učiniti konizaciju, jer je opasnost od metastaziranja u  zdjelične limfne čorove manja od 1% (12, 20, 33, 34) Obzirom na razvoj endoskopske hirurgije, posljednjih desetak godina se u hirurškom liječenju raka cerviksa sve više primjenjuje kombinovani pristup koji istiskuje klasičnu Wertheimovu operaciju.

 Laparoskopskim putem se odstrane zdjelični i paraaortalni limfni čvorovi, a potom učini klasična Schautina radikalna histerektomija vaginalnim pristupom. Takva operacija se naziva laparoskopski asistirana radikalna vaginalna histerektomija (LAVRH). Ovakav pristup se koristi u liječenju karcinoma stadija Ia2, Ib i IIa. Posljednjih nekoliko godina se primjenjuje i trahelektomija (grč. trachelos = vrat) u mlađih žena koje žele rađati, a boluju od cervikalnog karcinoma stadija Ia2 i Ib1. Hirurškim zahvatom se odstrani cerviks, proksimalna četvrtina vagine i medijalna polovina parametrija, a stanje limfnih čvorova se provjerava laparoskopskom limfadenektomijom.

 Opisane su uredne trudnoće nakon takvog zahvata, uz profilaktičku serklažu. Terapija zračenjem može biti preoperativna i postoperativna, što zavisi od zahvaćenosti limfnih čvorova i stepene diferenciranosti karcinoma. Ostali (uznapredovali) stadiji se liječe isključivo zračenjem (perkutanim, intrakavitarnim, mulažom i intersticijskim) ili se kombinuju sa citostatskom terapijom.

2.3.6.        Adenokarcinom (žljezdani karcinom) cerviksa

 Primarni adenokarcinom cerviksa obuhvata 5-15% svih karcinoma cerviksa uterusa i pokazuje tendenciju stalnog porasta, i relativnog i apsolutnog broja. Povećana učestalost velikim se dijelom treba zahvaliti i izrazito poboljšanoj dijagnostici. Napravljene revizije ukazuju da je ne mali broj adenokarcinoma cerviksa bio pripisan karcinomu pločastog epitela. Srednja dob bolesnica je oko 55 godina (5 godina više nego za pločasti karcinom), mada u posljednje vrijeme ima sve više izvještaja o zahvaćenošću adenokarcinomom cerviksa žena i mlađih od 50 godina.

 Adenokarcinom cerviksa često koegzistira sa CIN (u nekim serijama i preko 40%), tako da se epidemiološki sve češće povezuje sa uzročnicima CIN-a, odnosno sa HPV, najčešće tipom 18. Moguća je uzročna povezanost dugotrajne primjene oralnih kontraceptiva i pojave adenokarcinoma cerviksa. Adenokarcinom cerviksa se, kao i skvamozni karcinom, najčešće javlja u zoni transformacije epitela i očituje se u obliku gljivastih, polipoidnih ili papilarnih masa.

 Približno 1/10 adenokarcinoma cerviksa raste iz žljezdanih elemenata endometroidnog tipa i zbog toga je u tim slučajevima nemoguće se histološki izjasniti samo na osnovu morfologije da li se radi o primarnom adenokarcinomu cerviksa ili o adenokarcinomu endometriuma koji raste iz šupljine materice. Odluku donosi frakcionirana kiretaža ili načinjeni ”Y” rez na preparatu materice

Karcinom cerviksa uterusa u trudnoći

 Invazivni karcinom cerviksa uterusa se javlja u 1-3 na 10000 trudnoća. Nekoliko novijih studija pokazuje kao je ishod bolesti u trudnica značajno lošiji nego u ostalih bolesnica istoga kliničkog stadija bolesti. Međutim, hipoteza da trudnoća ubrzava rast i rasap bolesti, nije potvrđena. Plan liječenja trudnice sa invazivnim karcinomom cerviksa zavisi od: kliničkog stadija bolesti, visini trudnoće i želji bolesnice za potomstvom. U prvom trimestru trudnoće stadija Ia1 učini se konizacija i profilaktička serklaža.

 Kada se stadiji Ia2, Ib i IIa otkriju u trudnoći sa 24 sedmice i više, sačeka se 29-32 sedmice, kada se načini carski rez i radikalna histerektomija sa zdjeličnom limfadenektomijom. U bolesnica trudnih 12-24 sedmice u stadiju Ib i višem, uz pristanak bolesnice se započinje sa perkutanim zračenjem kada dolazi do smrti ploda i pobačaja, nakon čega se sprovodi intrakavitarno zračenje i histerektomija. Primjena svakog postupka se mora brižljivo obrazložiti bolesnici.

Sarkom cerviksa uterusa

 Sarkomi (zloćudni tumor vezivnog tkiva) cerviksa uterusa su rijetki. Nastaju između 4. i 6. decenije trudnoće. Histološki, može biti riječ o stromalnom sarkomu, leiomiosarkomu, ili malignom miješanom mezodermalnom tumoru.